Suite à l’autorisation de mise sur le marché du tolébrutinib par l’Agence européenne des médicaments en juin 2026, de nombreuses questions émergent : quel est ce médicament ? À quels patients est-il destiné ? Existe-t-il des précautions particulières à prendre en compte lors de sa prescription ? Voici les réponses de la Professeure Louapre …
Le tolébrutinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), est indiqué chez les patients atteints de sclérose en plaques secondairement progressive, sans poussée depuis deux ans. En quoi ce médicament diffère-t-il des molécules déjà disponibles sur le marché ?
Les traitements actuels de haute efficacité ciblent principalement l’inflammation aiguë au niveau du compartiment périphérique (ganglions lymphatiques, lymphocytes circulants, barrière hémato-encéphalique), réduisant ainsi le nombre de poussées chez les patients atteints de formes récurrentes-rémittentes. Néanmoins, certains patients continuent de s’aggraver en dehors de toute poussée : c’est le concept de PIRA (« Progression Independent of Relapse Activity »), qui peut survenir tôt dans la maladie, aussi bien dans les formes récurrentes-rémittentes (dès le stade de syndrome cliniquement isolé, CIS) que dans les formes progressives1. Les mécanismes physiopathologiques sous-jacents, non complètement élucidés, reposeraient en partie sur une inflammation compartimentalisée du système nerveux central impliquant la microglie activée et les astrocytes ; cette composante inflammatoire resterait résistante aux traitements actuels de haute efficacité.
Les inhibiteurs de BTK (Bruton Tyrosine Kinase) permettraient de mieux cibler le PIRA2. L’activité de la BTK est essentielle à la régulation des lymphocytes B et de leurs voies de signalisation, notamment dans leurs interactions avec la microglie. Elle est également présente dans la lignée monocytaire. Le tolébrutinib est l’un des iBTK franchissant le mieux la barrière hémato-encéphalique (BHE), lui permettant d’agir directement sur les lymphocytes B (maturation, prolifération, sécrétion d’auto-anticorps et cytokines…) et de réduire la neuroinflammation médiée par la microglie au sein du système nerveux central.
Chez les patients présentant une progression indépendante des poussées (PIRA) sans que le diagnostic de SEP secondairement progressive soit posé, le tolébrutinib aura-t-il sa place dans la prise en charge ?
Non, une telle prescription serait hors AMM. C’est justement une des difficultés qui est de savoir quand poser le diagnostic de SEP secondairement progressive chez un patient dont le handicap s’aggrave de façon très lente et non mesurable en pratique courante, sauf si l’on mesure certaines échelles de marche ou de cognition. Jusqu’à présent, le diagnostic de passage en forme secondairement progressive s’effectuait de façon rétrospective, après une période d’observation de 1 à 2 ans de progression du handicap malgré une prise en charge optimale, notamment de rééducation. Cette annonce est difficilement vécue par les patients car il n’y a pas de thérapie disponible qui cible spécifiquement et de façon suffisamment efficace la forme secondairement progressive. Cela pourrait donc changer si le tolébrutinib est disponible. Il faut garder à l’esprit que la définition de la SEP secondairement progressive n’est pas universelle et varie légèrement dans la littérature, ce qui va certainement être rediscuté dans les prochains mois pour harmoniser nos pratiques.
Qu’est-ce qu’a montré le tolebrutinib dans la SEP SP ?
Dans l’étude HERCULES3 (N=1131), la prise per os quotidienne de 60 mg de tolebrutinib chez 754 patients a permis de diminuer de 31% le risque de poussée à 6 mois par rapport aux 377 contrôles (22,6% contre 30,7% de progression confirmée à 6 mois, HR=0,69, IC 95% 0,55-0,88, p=0,003).
Fox et al, N Engl J Med 2025
Les participants avaient un âge moyen de 49 ans, et un EDSS médian à 5.5. Il est à noter que 13% avaient une lésion rehaussée par le gadolinium sur l’IRM d’inclusion dans l’étude.
Il s’agit donc du premier traitement qui a montré une diminution du risque d’aggravation du handicap neurologique chez les patients avec SEP SP sans poussée, et même si cette diminution est modeste, elle a été observée chez des patients qui avaient déjà un handicap élévé, et chez qui toute aggravation va avoir des conséquences majeures pour le quotidien. Nous espérons que d’autres traitements viendront compléter dans les années futures les possibilités de traitement ciblant le handicap dans les formes progressives.
Sait-on pourquoi l’étude HERCULES s’est révélée positive dans la SEP secondairement progressive, alors que l’étude PERSEUS a été négative dans la SEP primaire progressive ?
C’est une question difficile. Les patients avec SEP SP et PP ont en commun des mécanismes physiopathologiques de la forme progressive (lésions chroniques actives, neurodégénérescence, follicules méningés…) mais peut-être pas dans les mêmes proportions. De plus, des données épidémiologiques suggèrent qu’en moyenne, les patients avec SEP PP ont une évolution plus lente du handicap neurologique, même si ce n’est pas ce qui a été observé dans PERSEUS. Enfin, les critères d’inclusion démographiques, de handicap et de traitement antérieur n’étaient pas les mêmes entres les 2 études. Il est donc difficile de les comparer directement, mais il est vrai que les résultats négatifs de l’étude PERSEUS sont décevants pour les patients avec une SEP PP qui ont vu passer récemment les annonces sur l’approbation du tolébrutinib par l’Agence européenne des médicaments.
Quels sont les effets secondaires à surveiller lors de la prescription ?
C’est une très bonne question et c’est un point majeur à considérer pour nos pratiques à venir. Des effets secondaires graves de type toxicité hépatique d’origine médicamenteuse ont été observés au cours de l’étude HERCULES, ayant même conduit temporairement à la suspension des inclusions. Pour limiter le risque de survenue de cet effet secondaire rare mais pouvant être grave (un mort d’insuffisance hépatique aigüe dans l’essai), un bilan hépatique (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines et bilirubine) doit être réalisé avant l’instauration du traitement, puis selon un rythme précis : toutes les semaines pendant les 12 premières semaines, puis tous les mois du 4ᵉ au 12ᵉ mois, puis tous les 6 mois entre le 12ᵉ et le 24ᵉ mois. Au-delà de 24 mois, une surveillance périodique peut être maintenue si elle est jugée nécessaire.
Des événements hémorragiques ont également été observés, ce qui va limiter son utilisation chez les patients qui doivent recevoir un traitement anti-coagulant ou anti-aggrégant. Et enfin, compte-tenu du mécanismes d’action de la molécule, une augmentation du risque infectieux peut être attendu, même si cela n’a pas été le cas dans l’étude HERCULES.
Quelles sont les prochaines étapes avant que le tolébrutinib ne soit accessible aux patients en France ?
Après l’obtention de l’AMM européenne, plusieurs étapes restent nécessaires au niveau national. La Commission de la Transparence de la Haute Autorité de Santé (HAS) doit évaluer le service médical rendu (SMR) et l’amélioration du service médical rendu (ASMR) du tolébrutinib, ce qui conditionnera son remboursement et son prix. Ces étapes peuvent prendre plusieurs mois avant une mise à disposition effective pour l’ensemble des patients concernés.
Par ailleurs, de nombreux essais cliniques sont actuellement en cours en France dans les formes progressives de la sclérose en plaques, ce qui laisse entrevoir, à moyen terme, un élargissement de l’arsenal thérapeutique disponible pour ces patients aujourd’hui en attente d’options efficaces.
Références
- Tur C, Carbonell-Mirabent P, Cobo-Calvo Á, et al. Progression independent of relapse activity in multiple sclerosis. Mult Scler. 2024;30(10):1265–1276.
- Guerra T, Magliozzi R, Calabrese M. A window into new insights on progression independent of relapse activity in multiple sclerosis. Int J Mol Sci.2025;26(3):884.
- Summary of product characteritics, EMA (25/06/2026)
