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Biomarqueurs plasmatiques de la maladie d’Alzheimer en 2026

Dre Elsa Mhanna (Centre mémoire de territoire Avicenne, AP-HP) propose une mise au point sur les données récentes relatives aux biomarqueurs plasmatiques de la maladie d’Alzheimer en 2026, en particulier sur la place croissante du pTau217 dans la démarche diagnostique et l’organisation du parcours de soins.

Introduction

En France, près d’un million de personnes vivent avec la maladie d’Alzheimer ; ce chiffre pourrait doubler d’ici 2050. Véritable sujet de santé publique, cette pathologie a vu s’accélérer ses éléments diagnostiques et thérapeutiques ces dernières années.

Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer s’inscrit depuis quelques années dans une approche clinicobiologique, associant une caractérisation clinique rigoureuse, anamnèse, évaluation neuropsychologique et imagerie structurelle, à la documentation de biomarqueurs spécifiques.

Les critères révisés de l’Alzheimer’s Association publiés en 2024 proposent une définition prioritairement biologique de la maladie, considérée comme un continuum débutant dès l’apparition des lésions neuropathologiques, et pouvant être identifiée par des biomarqueurs amyloïdes ou tau (1). À l’inverse, l’International Working Group défend une définition clinicobiologique destinée à la pratique clinique, dans laquelle le diagnostic de maladie d’Alzheimer requiert la présence d’un phénotype cognitif évocateur associé à des biomarqueurs positifs, les sujets asymptomatiques biomarqueurs-positifs étant plutôt considérés comme à risque (2). Ces propositions, loin de s’exclure sont intégrées dans les futures recommandations afin de concilier l’approche clinique, la précision diagnostique et la recherche.

Concernant la recherche de biomarqueurs, pendant longtemps, la documentation in vivo de cette physiopathologie reposait principalement sur les biomarqueurs du liquide céphalo rachidien et plus récemment sur l’imagerie TEP amyloïde ou tau.

Ces outils, bien que conservant une valeur diagnostique élevée, gardent une diffusion en pratique courante limitée par leur accessibilité, leur coût, ou le caractère invasif pour la ponction lombaire. Dans ce contexte, les biomarqueurs plasmatiques représentent une évolution majeure lorsqu’ils sont utilisés de manière adaptée.

Les dernières années ont vu émerger plusieurs biomarqueurs sanguins d’intérêt : le ratio Aβ42/40, les formes phosphorylées de tau (pTau181, pTau217 et pTau231), la glial fibrillary acidic protein (GFAP), le neurofilament light chain (NfL)…. Parmi eux, le pTau217 plasmatique s’est imposé comme le biomarqueur le plus performant pour identifier la pathologie Alzheimer (3).

Dans cet article nous revenons sur les différents biomarqueurs plasmatiques principaux avec un focus particulier sur pTau217 et son intégration au protocole diagnostique.

1- Ratio plasmatique Aβ42/40

Le ratio Aβ42/40 plasmatique reflète la pathologie amyloïde, avec une diminution du ratio en cas d’accumulation cérébrale d’Aβ. Son intérêt est perinent, car il cible l’un des événements biologiques les plus précoces dans la maladie (4). Mais, ses variations plasmatiques sont faibles, ce qui rend la mesure vulnérable aux effets pré-analytiques et analytiques. Les méthodes par spectrométrie de masse semblent offrir une meilleure robustesse que certains immunodosages, mais leur disponibilité reste plus limitée en routine (5).

Sur le plan clinique, le ratio Aβ42/40 peut contribuer à prédire la positivité amyloïde, notamment chez des sujets cognitivement normaux ou dans des stratégies de présélection pour essais thérapeutiques. Toutefois, en population symptomatique de consultation mémoire, son apport isolé paraît plus modeste que celui des biomarqueurs pTau, en particulier pTau217. Plusieurs travaux suggèrent que l’association pTau217 + Aβ42/40 peut améliorer la classification amyloïde dans certains contextes précoces, mais l’ajout du ratio amyloïde n’apporte pas toujours un gain substantiel chez les patients déjà cognitivement atteints (6)

2- pTau181 : premier biomarqueur tau plasmatique largement étudié

Le pTau181 plasmatique a été l’un des premiers biomarqueurs sanguins à démontrer une valeur diagnostique significative dans la maladie d’Alzheimer. Il est augmenté chez les patients présentant une pathologie Alzheimer et permet de distinguer, avec une performance correcte, la maladie d’Alzheimer d’autres maladies neuroévolutives (7) (8).

Cependant, les études comparatives montrent de façon récurrente que pTau181 est moins performant que pTau217 pour identifier la pathologie Alzheimer. La différence est particulièrement notable pour la discrimination entre maladie d’Alzheimer et dégénérescences lobaires frontotemporales, ainsi que pour la prédiction du statut amyloïde (9).

3- pTau231 et autres phospho-tau plasmatiques

Le pTau231 a été proposé comme un marqueur potentiellement très précoce de l’amylose. Néanmoins, les performances diagnostiques, la standardisation des dosages et la disponibilité de tests validés en routine sont encore plus limitées (10). À ce stade, pTau231 est surtout un biomarqueur de recherche ou de stratification précoce.

4- GFAP : marqueur astroglial associé à l’amylose

La GFAP plasmatique reflète l’activation astrocytaire et s’élève précocement dans le continuum Alzheimer, en particulier en lien avec l’amylose cérébrale. Elle peut contribuer à la détection d’un processus Alzheimer préclinique ou prodromal, et certains travaux montrent qu’elle améliore des modèles multimodaux de prédiction lorsqu’elle est combinée à pTau217 ou à d’autres biomarqueurs (11).

Cependant, la GFAP est moins spécifique de la maladie d’Alzheimer que pTau217 (12). Elle témoigne d’une réaction gliale pouvant se voir dans d’autres contextes neurologiques. Sa valeur principale ne s’inscrit donc pas dans la démarche diagnostique initiale.

5- NfL : marqueur de neurodégénérescence non spécifique

Le NfL plasmatique est un marqueur de souffrance axonale. Il est augmenté dans de nombreuses maladies neuroévolutives, inflammatoires, vasculaires ou traumatiques. Dans la maladie d’Alzheimer, il peut être associé au déclin cognitif, mais il manque de spécificité diagnostique (13). Sa valeur ne réside pas dans une démarche diagnostique initiale.

6- pTau217 : biomarqueur plasmatique central de la pathologie Alzheimer

Le pTau217 plasmatique est actuellement le biomarqueur sanguin le plus solidement soutenu par la littérature dans le cadre du diagnostique biologique de la maladie d’Alzheimer. Il est fortement associé à la positivité amyloïde, à la pathologie tau et au diagnostic clinico[1]biologique d’Alzheimer. Plusieurs études multicentriques ont montré des aires sous la courbe élevée pour discriminer les patients Alzheimer des témoins ou d’autres pathologies neuroévolutives (14). Dans certaines cohortes, ses performances approchent celles des biomarqueurs du LCR (15).

L’intérêt de pTau217 tient à plusieurs caractéristiques : une amplitude dynamique importante, une augmentation relativement précoce, une bonne corrélation avec les marqueurs amyloïdes et tau, et une supériorité fréquente par rapport aux autres biomarqueurs plasmatiques.

La littérature récente insiste sur la nécessité de valider les cut-offs selon la plateforme, la population cible et le contexte clinique. Les performances d’un biomarqueur ne se résument pas à sa sensibilité et à sa spécificité : les valeurs prédictives positives et négatives varient fortement selon la prévalence pré-test de la maladie d’Alzheimer: le même résultat plasmatique n’a pas la même valeur chez un patient présentant un syndrome amnésique hippocampique typique et chez un patient ayant une présentation atypique, vasculaire, psychiatrique ou frontale.

Implémentation du pTau217 en pratique courante : de la recherche au parcours de soins

L’intégration de pTau217 plasmatique dans un parcours clinique ne consiste pas simplement à remplacer un biomarqueur du LCR par un biomarqueur sanguin.

Une approche pragmatique consiste à utiliser le pTau217 plasmatique en première ligne chez des patients évalués en consultation mémoire, puis à réserver le LCR ou la TEP amyloïde aux situations discordantes ou incertaines. Cette stratégie permet de réduire le nombre d’examens invasifs ou coûteux, tout en conservant un niveau élevé de certitude diagnostique.

En pratique, l’usage d’un double seuil est particulièrement pertinent (16). Plutôt qu’un seuil unique séparant artificiellement les patients en “positifs” et “négatifs”, deux seuils permettent de définir trois catégories : négatif, zone grise et positif (17). Une subdivision de la zone grise en zone grise basse et zone grise haute apporterait une information clinique supplémentaire. La zone grise basse correspondant à des valeurs proches du négatif, suggérant des lésions Alzheimer peu probables mais non exclues ; la zone grise haute correspondant à des valeurs proches du positif, suggérant des lésions probables mais non confirmées avec un degré de certitude suffisant: chez un patient avec phénotype très évocateur de maladie d’Alzheimer, une zone grise basse peut justifier une confirmation par LCR ou TEP, car le résultat biologique est potentiellement faussement rassurant. À l’inverse, chez un patient au phénotype seulement moyennement évocateur ou atypique, une zone grise haute peut justifier une confirmation, car le risque de faux positif ou de co-pathologie devient cliniquement pertinent.

Limites et points de vigilance

Malgré son intérêt, le pTau217 plasmatique ne doit pas être considéré comme un test autonome et universel. Plusieurs facteurs peuvent influencer les concentrations plasmatiques.

L’insuffisance rénale est un point de vigilance important, car elle peut augmenter les concentrations de biomarqueurs plasmatiques indépendamment d’un processus Alzheimer.

Des élévations peuvent également être observées dans certains contextes neurologiques, notamment les atteintes du motoneurone. Par ailleurs, les seuils sont dépendants de la plateforme analytique, du type d’échantillon, des conditions pré-analytiques et de la population étudiée.

La performance clinique dépend aussi du niveau de soins. En population spécialisée, où la prévalence de pathologie Alzheimer est élevée, la valeur prédictive positive d’un test positif augmente. En soins primaires ou dans des populations peu sélectionnées, le risque de faux positifs devient plus important, et les stratégies de confirmation doivent être adaptées. Cette variabilité justifie des recommandations prudentes : les biomarqueurs plasmatiques doivent être interprétés dans un contexte clinique structuré, idéalement après une évaluation cognitive, neurologique et radiologique minimale.

Conclusion

Les biomarqueurs plasmatiques transforment l’approche diagnostique de la maladie d’Alzheimer. Parmi eux, pTau217 est actuellement le marqueur le plus robuste pour identifier la pathologie Alzheimer, avec des performances proches des biomarqueurs du LCR dans plusieurs études et une supériorité fréquente sur pTau181, Aβ42/40, GFAP et NfL pour le diagnostic étiologique. Son implémentation en routine doit toutefois dépasser la simple lecture binaire positif/négatif.

L’utilisation de seuils contextualisés, permet d’intégrer la probabilité pré-test et de guider le recours aux examens comme la TEP amyloide et les biomarqueurs du LCR. Cette approche illustre le passage d’un biomarqueur de recherche à un outil clinique : le dosage plasmatique devient un élément du raisonnement diagnostique, articulé au phénotype, à l’imagerie et aux biomarqueurs de deuxième ligne. La prochaine étape sera la standardisation inter[1]plateformes, la validation prospective en conditions réelles, et l’intégration de ces tests dans des recommandations adaptées aux algorithmes diagnostiques usuels.

Bibliographie :

  1. Jack CR Jr, Andrews JS, Beach TG, Buracchio T, Dunn B, Graf A, Hansson O, Ho C, Jagust W, McDade E, Molinuevo JL, Okonkwo OC, Pani L, Rafii MS, Scheltens P, Siemers E, Snyder HM, Sperling R, Teunissen CE, Carrillo MC. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer’s disease: Alzheimer’s Association Workgroup. Alzheimers Dement. 2024 Aug;20(8):5143-5169. doi: 10.1002/alz.13859. Epub 2024 Jun 27. PMID: 38934362; PMCID: PMC11350039.
  2. Dubois B, Villain N, Schneider L, Fox N, Campbell N, Galasko D, Kivipelto M, Jessen F, Hanseeuw B, Boada M, Barkhof F, Nordberg A, Froelich L, Waldemar G, Frederiksen KS, Padovani A, Planche V, Rowe C, Bejanin A, Ibanez A, Cappa S, Caramelli P, Nitrini R, Allegri R, Slachevsky A, de Souza LC, Bozoki A, Widera E, Blennow K, Ritchie C, Agronin M, Lopera F, Delano-Wood L, Bombois S, Levy R, Thambisetty M, Georges J, Jones DT, Lavretsky H, Schott J, Gatchel J, Swantek S, Newhouse P, Feldman HH, Frisoni GB. Alzheimer Disease as a Clinical-Biological Construct-An International Working Group Recommendation. JAMA Neurol. 2024 Dec 1;81(12):1304-1311. doi: 10.1001/jamaneurol.2024.3770. PMID: 39483064; PMCID: PMC12010406.
  3. Palmqvist S, Janelidze S, Quiroz YT, Zetterberg H, Lopera F, Stomrud E, et al. Discriminative accuracy of plasma phospho-tau217 for Alzheimer disease vs other neurodegenerative disorders. JAMA. 2020;324(8):772-781. doi:10.1001/jama.2020.12134. PMID: 32722745.
  4. Li Y, Schindler SE, Bollinger JG, Ovod V, Mawuenyega KG, Weiner MW, et al. Validation of plasma amyloid-β 42/40 for detecting Alzheimer disease amyloid plaques. Neurology. 2022;98(7):e688-e699. doi:10.1212/WNL.0000000000013211. PMID: 34911793.
  5. Janelidze S, Teunissen CE, Zetterberg H, Allué JA, Sarasa L, Eichenlaub U, et al. Head[1]to-head comparison of 8 plasma amyloid-β 42/40 assays in Alzheimer disease. JAMA Neurol. 2021;78(11):1375-1382. doi:10.1001/jamaneurol.2021.3180. PMID: 34524496.
  6. Niimi Y, Janelidze S, Sato K, Tomita N, Tsukamoto T, Kato T, Yoshiyama K, Kowa H, Iwata A, Ihara R, Suzuki K, Kasuga K, Ikeuchi T, Ishii K, Ito K, Nakamura A, Senda M, Day TA, Burnham SC, Iaccarino L, Pontecorvo MJ, Hansson O, Iwatsubo T. Combining plasma Aβ and p-tau217 improves detection of brain amyloid in non-demented elderly. Alzheimers Res Ther. 2024 May 23;16(1):115. doi: 10.1186/s13195-024-01469-w. PMID: 38778353; PMCID: PMC11112892.
  7. Karikari TK, Pascoal TA, Ashton NJ, Janelidze S, Benedet AL, Rodriguez JL, et al. Blood phosphorylated tau 181 as a biomarker for Alzheimer’s disease: a diagnostic performance and prediction modelling study using data from four prospective cohorts. Lancet Neurol. 2020;19(5):422-433. doi:10.1016/S1474-4422(20)30071-5. PMID: 32333900.
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  9. Thijssen EH, La Joie R, Wolf A, Strom A, Wang P, Iaccarino L, et al. Plasma phosphorylated tau 217 and phosphorylated tau 181 as biomarkers in Alzheimer’s disease and frontotemporal lobar degeneration: a retrospective diagnostic performance study. Lancet Neurol. 2021;20(9):739-752. doi:10.1016/S1474-4422(21)00214-3. PMID: 34418401.
  10.  Milà-Alomà M, Ashton NJ, Shekari M, Salvado G, Ortiz-Romero P, Montoliu-Gaya L, et al. Plasma p-tau231 and p-tau217 as state markers of amyloid-β pathology in preclinical Alzheimer’s disease. Nat Med. 2022;28(9):1797-1801. doi:10.1038/s41591-022-01925-w. PMID: 35953717.
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